老中となった田沼意次は吉宗の遺志を継ぎ、大奥に蘭方医を集めて赤面疱瘡の治療法開発を進める。中心となる蘭方医の青沼、平賀源内の助けも得て人痘に成功する。
男将軍として就任した家斉だが、政治に口を出すことは許されず、実権は母・治済が握っていた。治済は家斉に子作りを強制し、その一方で、生まれた子らを退屈しのぎに暗殺していく。そんな中、家斉は治済に隠れて黒木らに接触し、極秘裏に赤面疱瘡研究を再開させる。
1853年に黒船が来航すると江戸は大騒動となり、12代・家慶は急死。家定が13代将軍となる。家定は老中・阿部正弘と総取締の瀧山とともに開国を進めていく。そんな中、家定はのちの天璋院・島津胤篤を夫に迎えることとなる。
14歳で女将軍の座についた家茂は公武合体のため、京から正室として孝明天皇の弟・和宮を迎えることに。しかし、実際に来たのは和宮の姉だった。
新政府軍を率いる西郷隆盛は「外国は男たちが統治しているのに、徳川は女たちが統治。こんな恥ずべき歴史は即刻消すべき」と。焦土戦もいとわぬ新政府に対し、歴史の書き換えと引き換えに女たちは江戸城総攻撃を回避する。