2000年代には、自身NO.1ヒット作といっても過言ではない「パイレーツ・オブ・カリビアン」シリーズ(ディズニープラスで配信中)に出会う。2003年公開の第1作「パイレーツ・オブ・カリビアン／呪われた海賊たち」から伝説の海賊ジャック・スパロウを演じているジョニー。「―デッドマンズ・チェスト」「―ワールド・エンド」「―生命(いのち)の泉」「―最後の海賊」と、これまでに全5作製作された。
ジェリー・ブラッカイマーが製作を務める本シリーズで、悪知恵ばかり働く悪党だけれども憎めない魅力をもつ役どころを好演し、世界中の幅広い世代を魅了。これまで家族向け映画への出演は少なかったジョニーだが、新たなファン層を獲得し、自身初のアカデミー賞ノミネーションも果たした。
その後、2005年公開の「ネバーランド」と2008年公開の「スウィーニー・トッド フリート街の悪魔の理髪師」でもアカデミー賞候補に選ばれ、3度のノミネーションを達成。惜しくも受賞は逃したが、俳優としての実力を証明するには十分な結果を残したといえる。
ジョニーが唯一無二なる所以はその変幻自在さ。ジャック・スパロウしかり「チャーリーとチョコレート工場」のウィリー・ウォンカしかり、奇抜で個性豊かなキャラクターの数々を見事に演じ分け、一度見たら目に焼き付いて離れない印象を残してきた。
2010年代には新たにメガヒット映画シリーズ「アリス・イン・ワンダーランド」と「ファンタスティック・ビースト」に出演。その他にも「ローン・レンジャー」で白塗りの悪霊ハンターや「ダーク・シャドウ」で時代遅れの吸血鬼、「チャーリー・モルデカイ 華麗なる名画の秘密」で口髭姿のインチキ美術商を演じるなど、型破りなお目立ち度100％のキャラクターを連発。
一方でアンジェリーナ・ジョリーと共演したアクション「ツーリスト」やSF大作「トランセンデンス」、実録犯罪ドラマ「ブラック・スキャンダル」などでも主演を務め、ジャンル問わず幅広く活躍。2020年には日本に滞在して水俣病の取材をしたフォトジャーナリストの実話に基づく「MINAMATA―ミナマタ―」が公開されたことも記憶に新しい。
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