シーズン1の第1話では、警察学校を卒業したばかりの新人ホリーがCSIに加入するのだが、コネ採用であることをよく思わない主任のブラスは、ホリーを追い出そうと嫌な仕事を押し付けていた。そんな中、昏睡強盗事件と殺人事件が発生。ウォリックとホリーは捜査に当たるのものの、ウォリックはギャンブルをするために持ち場を離れてしまう。その間に、現場に戻ってきた犯人がホリーに襲いかかるのだった…。
この一件の責任を取り、ブラスは殺人課に異動となり、グリッソムが主任としてチームを率いることとなる。シーズン3からは、分析ラボを持ち場とし、自信過剰だが憎めないオタク分析官のデヴィッド・ホッジス(ウォレス・ランガム)が登場。シーズン5の24話＆25話「CSI“12時間”の死闘」(前編・後編)では、「キル・ビル」のクエンティン・タランティーノが監督を務め、エミー賞にノミネートされている。
シーズン6では、ウォリックの結婚や、グリッソムとサラの恋模様などのエピソードも描かれ、シーズン8では、サラの誘拐やウォリックの殺人容疑など、メンバーが窮地に立たされる場面も。さらに、シーズン9ではグリッソムがCSIを去ったことでキャサリンが主任となり、新たなメンバーとして、大学教授で医学博士のレイモンド・ラングストン(ローレンス・フィッシュバーン)が登場。連続殺人鬼ネイサン・ハスケル(ビル・アーウィン)が引き起こした事件を解決するべく、捜査に協力することとなる。
シーズン11では、犯罪学の権威ラングストンとともに、伝説の凶悪犯・ハスケルや、シリーズ最凶のライバルとなる連続殺人鬼“ジキル博士”に挑むCSIメンバーの姿が描かれる。そんな中、ハスケルがラングストンの前妻・グロリアに乱暴を働いたことで、ラングストンは怒りが抑えられなくなってしまう――。
シーズン12では、ハスケルの事件が原因でラングストンがCSIを去り、キャサリンは降格。シアトルCSIからやってきたD・B・ラッセル(テッド・ダンソン)が新たな主任となる。ユニークな言動と冷静な視点で事件解決に全力を尽くすラッセルだったが、シーズン13ではラッセルの息子が殺人の容疑者となり、ブラス警部の娘も事件に巻き込まれる波乱の展開に。
そして、最終章となるシーズン15の第1話では、ラッセルと、キャサリンの代わりにやってきた血痕鑑定が専門の捜査官ジュリー・フィンレイ(エリザベス・シュー)が、5年前にシアトルで解決した“ギグ・ハーバー事件”に似た手口で女子大学生が殺される事件が発生する。すでに犯人は逮捕され死刑囚となっているため、手を下せるはずもない…。それにも関わらず、鑑識作業を行うと、現場は前回と酷似していた。
模倣犯の仕業かとも思われたが、5年前の事件との関連性が次々と浮上。そして、捜査の手が事件の核心に迫ろうとしたその時、フィンレイは犯人が仕掛けた罠にかかってしまい、絶体絶命の窮地に陥るのだった――。
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