シーズン1では、ジェーンがCBI捜査官たちとともに、カジノで起きた殺人事件や連続放火事件などの難事件に立ち向かいながら、殺人鬼“レッド・ジョン”の行方を追う。そんなある日、有罪判決を受けたある殺人犯が「自分の無実を証明してくれたらレッド・ジョンに関する情報を提供する」とジェーンに声を掛けてくる――。
シーズン2では、リズボンが殺人容疑にかけられてしまう事態が発生。メンバーたちはリズボンの疑いを晴らすため、独自に捜査を始める。さらに、レッド・ジョンのスタイルを真似た模倣犯が現れたことで、本物のレッド・ジョンが動き出す――。
シーズン3では、捜査チームと自分の将来に確信が持てなくなっているジェーンの様子が描かれる。そんな中、ジェーンの義理の弟が町に帰ってきたことで、ジェーンは自分の暗い過去を再び振り返る…。そしてラストでは、ジェーンが宿敵レッド・ジョンと対峙する展開に――。ちなみに同シーズンでは、怪我をしたリズボンの代わりに、マデリーン・ハイタワー捜査官(アーンジャニュー・エリス)が初めてジェーンの捜査に加わる。
シーズン4では、変わらず連続殺人事件が続いていく。そして、妻と娘の死からちょうど8年目を迎えた日、ジェーンはレッド・ジョンから恐ろしいメッセージを受け取り、再び宿敵と対峙することになる――。
シーズン5では、FBIによって身柄を拘束されていた“レッド・ジョンの使い”だという女性・ローレライ(エマニュエル・シュリーキー)の逃亡を手助けし、レッド・ジョンに近づこうとするジェーン。そしてついにジェーンは、レッド・ジョンである可能性が高い人物を7人に絞り込む――。
シーズン6では、警察内部にまでレッド・ジョンの手が及んでいる可能性を考え、ジェーンは慎重に捜査を続けていく。そんな中、部屋に貼っていた偽の“レッド・ジョン候補者リスト”上の人物の命が狙われ始めたことで、ジェーンはレッド・ジョンヘの復讐に執着する人物が自分以外にもいることに気づく。そして、とうとうレッド・ジョンの正体が暴かれる――。
シーズン6でレッド・ジョンの事件にケリをつけたジェーンは、FBIに協力して新たな事件の捜査をおこなっていた。そしてファイナル・シーズンとなるシーズン7では、FBIの潜入捜査官が何者かに撃たれて死亡し、ジェーンとリズボンが調査を始める――。
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