個性あふれるメンバーが一丸となって凶悪犯確保に奔走する本作。シーズン1では、医師のブロックが帰宅すると、妻が撃たれて倒れていた。侵入者を殺したブロックは、どういうわけか妻にもとどめを刺したうえで逃亡。ラクロイたちは、彼が処方箋を売って逃亡資金を稼ごうとしていることを突き止めるのだが――。
シーズン2では、パンデミックの渦中にある2020年秋に、ペンシルベニア州のショッピングモールで銃乱射事件が発生し、現場に残された指紋から17歳の少年が指名手配される。その少年は2年前に事故で母親を亡くし、数か月前に新型コロナウイルス感染症で父親を亡くしていた――。
シーズン3では、マイアミ支局からラクロイが引き抜いたクリスティン(アレクサ・ダバロス)がチームに加わる。第1話は、「FBI：特別捜査班」シーズン4第1話と「FBI：インターナショナル」シーズン1第1話のトリプルクロスオーバーをつなぐ中間話となっている。さらに、首都ワシントンのホテルでの殺人事件や判事の遺体が見つかる事件、中国系米国人の女性が拉致される事件など、さまざまな事件の指名手配犯を追っていく――。
緻密な捜査とともに、緊迫感のある追跡劇が繰り広げられていく「FBI：Most Wanted ～指名手配特捜班～」。迫力満点のアクションシーンはもちろん、登場人物たちによる人間ドラマが色濃く描かれている点も見どころの一つだ。
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