シーズン4では、指名手配特捜班が“新生チーム”として動き出す。ジェスに代わり捜査班のリーダーとなったレミー・スコット(ディラン・マクダーモット)が新たなリーダーとなり、第2話からは元ニューオーリンズ市警のレイ・キャノン(エドウィン・ホッジ)が加入し、さらにパワーアップ。互いに衝突し合いながらも徐々に結束を深めていく。
そんな新チームは、モーテルで1家4人が射殺された事件や、国税局印を狙う爆破事件、クリスティンの過去に関係のある宝飾店での強盗事件や少女拉致事件などに挑んでいく。さらに、レミーの弟の刺殺事件や、因縁の凶悪犯と再会したりと捜査官自身にも危機が及ぶ、手に汗握る展開も描かれる。
また第16話はトリプル・クロスオーバーとして、指名手配特捜班が「FBI：インターナショナル」の“フライチーム(FBI国際捜査部)”と「FBI：特別捜査班」の“特別捜査班(FBIニューヨーク支局)”で2度目の合同捜査に取り組むエピソードとなっている。
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